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群讨论:在产前杂合子筛查中不仅要看编码区的致病突变

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双双娘+宝咪阿姨

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金牌特邀

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发表于 2018-8-23 11:31 | 显示全部楼层 |阅读模式
8月22号,同一篇文章的两篇解读,在圈内引起了热议。

这篇文章发表在nature genetics, 题目叫做:Modified penetrance of coding variants bycis-regulatory variation contributes to disease risk.
两篇解读分别是:同样的基因突变,在某些人身上引发疾病,在其他人身上却什么事也没有;
揭秘临床外显子测序痛点,为何携带相同基因的变异,临床表现却不同?
这几天成为热搜,相信大家朋友圈都看得到。


孙继国博士认为,这个话题需要结合另一篇文章一起看,会更加应景。题目为:from Peans to Diesases: Modifier Genes, Network Resilience, and the Genetics of Health
他的推荐理由是:In the extreme, individuals carrying the same causal DNA sequence variant but on different backgrounds can be classified as having distinct conditions.
这两篇文章,我都会挂在附件中供大家下载。

针对以下是群交流精华。
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黄尚志 医学遗传,北京协和医学院:
有两个相关的报道文本,多少有点点差异。
下面是我(注:黄老师本人)的读后感:

黄尚志 医学遗传,北京协和医学院:
在看了这个中文报道之后,我的直觉是“这似乎还不全面”。难道这些调控是trans的?如果是cis的,则除非发生conversion、突变,才有可能使致病性突变在一些人致病而在另外一些人平安无事,而且不是一个家系中。可能还得考虑独立的修饰基因的作用。
也许有些遗传病看来是单基因的,实际上是寡基因遗传,所以才有了不同的外显率。

cis的,就要看单体型(haplotype)了。在同一条染色体上发生调控变异,让突变基因不表达?

应该读读原文,看人家本来说的是什么,不要理解错了。原文的标题是cis的。这种cis的作用表现在不同的家系,而不是同一个家系的不同个体。

在同一家系中,只有发生de nove修饰变异才行,可能性很小,发生conersion的可能取决于两个点之间的距离。这就提醒我们在产前杂合子筛查中要注意的,不仅要看编码区的致病突变,还要看这种修饰的调控变异。这就是说,从“基因型”反推表现型存在误判的风险。

在新生儿筛查甚至在“产前无创基因诊断”中,这更得注意,否则会妄杀无辜,除非你明白这个疾病不存在这种修饰作用。

要查也要将cis的修饰性改变也捎带上,不过这“cis”的判断不能用Sanger测序确定,也许核心家系传递分析可以,那就太费事了,用克隆测序?或者三代?才能确定这个致病性变异是否与修饰改变在一条染色体上。

不过这仅是一种新的解释,我们在做预测性检测时要注意,在先证者检测时,对于具有遗传异质性的疾病,要注意那个致病突变有无cis修饰,不要逮错了致病基因!

黄尚志 医学遗传,北京协和医学院:
估计,这种情况可能多见于显性遗传,在患者检测某个致病突变,但在群体中确定这个变异的频率时,发现有不患病的“正常”个体。在隐性遗传中,这种等位基因不会暴露。还是要看看原文。

黄昱 北大医学遗传学系:
隐性遗传的loss of function存在这种可能性的概率应该比较小

黄尚志 医学遗传,北京协和医学院:
这个图可以看懂modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes

黄尚志 医学遗传,北京协和医学院:
微信图片_20180823110107.png

黄尚志 医学遗传,北京协和医学院:
这样有4种不同等位基因,组合成不同的基因型,出生不同的表型。

黄尚志 医学遗传,北京协和医学院:
微信图片_20180823110612.png 微信图片_20180823110620.png


一图看懂修饰基因,二基因病、寡基因病和多基因病
医学就是这样,不断认识我们所不知道的。所以要活到老学到老!





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Modified penetrance of coding variants by cis-reg.pdf

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e81343973fc13c076b9e4fe463856649.pdf

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不要去吐槽。觉得对方做的不到位,去补充去帮助提高。
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