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临床基因检测报告规范与基因检测行业共识探讨

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发表于 2019-8-7 14:24 | 显示全部楼层 |阅读模式
本内容原文发表于中华医学遗传学杂志》2018年2月第35卷第1期

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 楼主| 发表于 2019-8-7 14:31 | 显示全部楼层
【摘要】二代测序技术(next generation sequencing,NGS)在临床的应用为广泛开展遗传病的基因检测、病因诊断、治疗及预防奠定了基础,但同时也伴随着一系列的问题,这其中很重要的一个环节就是基因检测报告缺乏统一或基本的标准。首届“临床基因检测标准与规范专题研讨会”于2017年10月28日在深圳召开,遗传学专家、临床专家及第三方检测机构的代表共同探讨了遗传病基因检测的标准和规范问题。本文根据此次研讨会专家的意见和建议,就遗传病基因检测报告的原则、规范以及基因检测行业的发展进行了讨论,并发布了临床基因检测报告规范共识,以促进检测报告的规范化和标准化,推进我国基因检测行业的健康有序地发展。
【关键词】基因检测;二代测序;报告规范;行业共识

【AbstractThe widespread application of nextgeneration sequencing (NGS) in clinical settings has enabled testing,diagnosis, treatment and prevention of genetic diseases. However, many issues havearisen in the meanwhile. One of the most pressing issues is the lack ofstandards for reporting genetic test results across different service providers.The First Forum on Standards and Specifications for Clinical Genetic Testingwas held to address the issue in Shenzhen, China, onOctober 28, 2017. Participants, including geneticists, clinicians, andrepresentatives of genetic testing service providers, discussed problems ofclinical genetic testing services in China and shared opinions on principles,challenges, and standards for reporting results of clinical genetic test. Herewe summarize expert opinions presented at the seminar and report the consensus,which will serve as a basis for the development of standards and guidelines forreporting clinical genetic testing results, in order to promote the standardizationand regulation of genetic testing services in China. 【Key wordsGenetic testing; Nextgeneration sequencing; Guideline; Standard

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 楼主| 发表于 2019-8-7 14:32 | 显示全部楼层
背景
随着基因检测技术的发展、医学遗传学知识的积累以及民众对于遗传性疾病的诊断、治疗和预防的需求的不断增长,医学遗传学这一新的临床专科正日渐被大众所认识,并随着以二代测序技术(next generation sequencing,NGS)和基因芯片在临床上的广泛应用而发展为遗传与基因组医学(genetic and genomic medicine)[1,2]。上述进展在为遗传性疾病的基因检测、诊断、治疗及预防方面提供了更多可能的同时,也产生了一系列的问题。其中一个很重要的环节,就是不同机构所出具的基因检测报告缺乏统一或基本的标准。关键信息的缺失,可能导致临床医师与受检者在解读报告的结果时可能误解和遗漏,使得基因检测报告难以在医院和检测机构之间形成互认。

作为基因检测的结论,临床基因检测报告是其在临床应用的重要依据,对疾病诊断、精准治疗、生育指导等起着至关重要的作用。临床基因检测报告要实现规范化,才能更有效地解决临床实际问题、提高疾病的诊断效率、减少医患矛盾、促进行业的良性发展,而制定行业标准、规范临床基因检测报告的内容,则是解决问题的关键。

目的
基因检测机构应提供准确且标准化的报告,并使基因检测的结果能够被充分理解。首届“临床基因检测标准与规范专题研讨会”于2017年10月28日在深圳召开,来自全国138家机构的遗传学专家、临床专家及第三方检测机构代表共同探讨了遗传病基因检测的标准和规范的问题,就制定临床基因检测报告标准规范交流了观点。

基因检测行业对临床基因检测报告进行统一规范化和标准化,对检测信息内容的明朗化,结合适当的解读说明,能使受检者、临床医师更好地了解检测报告内容,促进行业的良性发展。
本文就遗传病基因检测报告的规范以及基因检测行业的发展进行了探讨,并结合此次研讨会上专家的意见,提出临床基因检测报告规范的建议,以促进行业内检测报告的规范化和标准化,推动中国基因检测行业健康有序的发展。

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 楼主| 发表于 2019-8-7 14:33 | 显示全部楼层
基因检测报告的内容
基因检测的方法多样,对于报告内容的要求不尽相同,但主要原则是一致的。结合美国医学遗传学与基因组学学院(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)发布的临床二代测序标准[3],专家们一致认为,临床基因检测报告的内容应包括以下两类信息。

第一类是报告正文必不可少的内容,包括:(1)检测机构的信息和联系方式;(2)受检者的基本信息:应包括受检者姓名、性别、出生日期、接受检测的日期(或样本入库日期)、检测的目的和受检者的临床指征,如个人病史、主要症状、发病年龄、一般实验室检查及影像学与病理检查结果、临床诊断或拟诊的疾病、家族史、父母是否系近亲婚配等;(3)送检机构及医师的信息;(4)检测样本的信息。常见的样本类型包括DNA、外周血、干血片、唾液、组织等;(5)样本接收及检测报告的日期;(6)检测项目及检测方法;(7)检测结果:被检出的基因变异;(8)结果解读:检测到的变异是否有可能构成患者的病因;(9)建议:遗传咨询或后续扩大范围的遗传检测,或家系内验证检测,或其它检测;(10)检测方法的适用范围和局限性;(11)参考文献:列出报告中变异致病性判定所参考的原始文献;(12)检验报告撰写者、报告结果核对者和报告终审及签发者(亲笔签名或电子签名)。若为第三方检测机构完成的检测,则应在报告中加盖第三方检测机构的“检测报告专用章”。

第二类是可以附录形式呈现的相关信息,如检测中靶基因名称或范围、更为详细的相关疾病临床表型和遗传方式、检测的技术参数、数据质量、变异位点Reads图、Sanger测序图、与疾病临床干预及其他有用的资源信息(包括可参与的临床试验及研究)等。
   
一般情况下,建议将临床基因检测报告分为报告正文与附录两部分,分别报告上述两类内容。在正文中应简单明了地突出主要信息,包括受检者信息、检测信息、检测结果、对于结果的解读说明以及后续进一步诊断就医的建议等。正文内容包括两类结果。第一类是检测范围内与患者临床表型相关或高度怀疑的变异位点;第二类是与目标疾病无关但得到受检者知情同意需要报告的临床上可干预的意外发现(incidental findings)[3]。这两类致病和可能致病变异可以在正文中以表格形式简明列出。在附录中则可列出此次检测的补充信息,如检测基因的范围、基因对应疾病的背景知识、检测方法细节、检测的局限性、质控数据及附图等。

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 楼主| 发表于 2019-8-7 14:35 | 显示全部楼层
变异位点的报告标准
目前建议以ACMG指南为标准[4],检测结果中需列出具体的变异位点信息,包括基因名称、所参考的人类基因组版本号、基因或转录本参考序列和版本号(NM-编号)、核苷酸变异、氨基酸变异、外显子/内含子序号、等位基因杂合性、染色体编号和核苷酸坐标、变异的亲源等,提供对该变异致病性的判断及支持该判断的依据和文献。其中变异位点的命名可按照人类基因组变异协会(Human Genome Variation Society,HGVS)的规定[5];转录本的选择建议采用Locus Reference Genomic (https://www.lrg-sequence.org/)界定的转录本或多个国际数据库公认的主要转录本;对于变异位点致病性的评级建议根据ACMG指南,分为致病、疑似致病、临床意义未明、疑似良性、良性5个等级。对于上述5个等级的判断,ACMG和美国分子病理协会(Association for MolecularPathology,AMP)联合建议了详细的评定标准[6],国内专家也对其进行了翻译 [7]。在报告正文中,应列出与主诉相关的致病以及疑似致病的变异、以及对于这些变异的综合分析是否能够解释送检的原因。对于临床意义未明的变异(variant of uncertain significance,VUS),若与主诉相关且有可能构成受检者的病因者,也建议在报告正文中列出(包含后续分析所需要的判断依据)。若有受检者知情同意要求报告的意外发现,也需列出致病性明确的变异并加以解读。其他与主诉无关者则不必在报告中赘述。

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 楼主| 发表于 2019-8-7 14:36 | 显示全部楼层
报告结果的解读
对于报告正文中列出的变异,应在报告中提供该基因变异对应的疾病信息,包括已知的遗传方式、临床表现、发病率、外显率、发病年龄等,并标明信息的出处。若同一基因的不同位点与不同的疾病对应,则需明确列出与检出致病变异相关的疾病信息,同时还应提供与变异位点致病性判定有关的辅助信息,如该变异在正常人群数据库(如gnomAD数据库、千人基因组数据库、ExAC数据库等)中的各种族中最高等位基因频率、是否已有对于该变异致病或不致病的文献报道、文献中相关描述的内容、软件预测对蛋白功能及结构的影响、家系中与症状共分离情况、是否系新生变异等。

ACMG建议用“阳性”、“阴性”、“不确定”以及“携带者”对报告结果作总结性的说明。“阳性”即检出的致病变异可解释受检者的临床指征;“阴性”即没有检出任何可疑的变异;“不确定”即检出的变异为临床意义未明、或在常染色体隐性遗传的疾病只检出一个杂合致病变异不足以解释受检原因;“携带者”则仅适用于隐性遗传病携带者筛查的报告[3]。不建议检测机构在出具报告时即作出受检者是否患病或患有何种疾病的诊断,而应为基因检测阳性结果及其相关疾病提供描述性的报告。

报告的结论语对于受检者和送检医师均十分重要,需要放在报告开头的显要部位。结合国内的实际情况,建议该部分采用以下形式呈现,按照变异的致病性和变异的临床相关性分类,可分为:(1)与临床表型相关的致病变异;(2)与临床表型相关的疑似致病变异;(3)与临床表型相关而临床意义未明的变异;(4)与部分临床表型相关的临床意义未明的变异;(5)与临床表型无关但为受检者所要求且能有举措的意外发现。建议与临床表型相关的致病、疑似致病、临床意义未明变异可在报告“正文”或报告“首页”中体现,而仅与部分临床表型相关的意义未明变异、经检测前咨询和知情同意约定报告的意外发现等,在靠后的地方出现,供临床医师参考。专门的携带者检测结果或家族中其他随检成员的致病突变的携带身份,应该列出与先证者的亲属关系,单独出具检测报告。
在描述性报告中,首先列出结论和相关变异的标准命名和致病性类别的列表,之后简要地解释是如何综合分析得出的结论。如果新的检测和临床信息能帮助解释或排除某些可疑变异的致病性,则应列出相应建议。具体变异位点的描述和分类依据可随后逐个详细描述。

按以上分类的报告结论,仍需遗传咨询师或临床专家结合基因相关疾病的遗传模式进一步分析。基因检测机构不能代替临床医师对受检者作出临床诊断,而是应将检测结果客观列出并进行说明。受检者所患为何种疾病以及应该如何治疗仍需由临床医师作出判断。

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 楼主| 发表于 2019-8-7 14:37 | 显示全部楼层
检测的范围及局限性
在报告中,应对检测覆盖的范围给予说明。若所做的检测并非全基因组或全外显子组检测,则应提供具体检测的基因包(panel)的名称,并在附录中列出基因包内所有的基因、检测区域以及所对应的疾病的列表或网络信息的链接。此外,应简要描述检测方法,包括检测材料及检测步骤,并说明相应方法的适用范围和局限性。例如,对于高通量捕获测序,应说明目标区域的覆盖度、目标区域的平均测序深度(×)、以及目标区域平均深度> 30×(或其他)位点所占的百分比。行业共识认为,根据测序深度>30×的数据得出的胚系变异较为可靠,测序深度低于30×的变异位点则假阳性率较高。若目标基因存在覆盖度较差或测序敏感度较低的区域,且该区域包含该基因常见的致病突变,则需在报告中说明,并考虑用其他实验方法(如一代测序或其他特殊的检测方法)补充检测。高通量捕获测序对拷贝数变异(copy number variantsCNV)、动态突变、复杂结构重排等变异类型的检测存在局限性,需在报告中加以说明。
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 楼主| 发表于 2019-8-7 14:38 | 显示全部楼层
讨论
通过本次临床基因检测标准与规范化专题研讨会,业内对检测报告需要规范化达成了共识,但仍有一些重要原则亟待讨论。基因检测报告是最终的结果,要达到标准化规范化并不是靠标准模版和报告格式的一致那么简单。只有整个基因检测行业从根本上统一原则性的认识,基因检测报告的标准化才能水到渠成。在此,我们对这些重要原则加以讨论。

表型录入标准化
细致可靠的表型采集是诊断遗传病的基础,也是解读基因检测结果的依据。目前普遍存在的问题是:由于送检单临床信息缺失或不全,非专业性的描述性语言过多,影响了后期数据的分析,导致基因检测结果与临床表型或诊断不符,使临床医师难以采信检测的结果。其根本原因是:一方面,由于临床信息提供者的多元化,除了临床医师,也存在表型由患者口述或由无临床背景的非专业人员(如检测机构销售人员)填写的现象;另一方面,由于临床表型的标准化描述可参考的资源有限,已有的第10版国际疾病分类(InternationalClassification of Diseases 10th Revision,ICD-10)难以满足对于许多遗传病诊断和分类的需求,尤其是对遗传性疾病的临床研究和交流,未汉化的人类表型术语(Human Phenotype Ontology,HPO)[8]难以在国内推广应用;再者,其录入方式仍以人工书写为主,不够智能化,匹配链接到医院信息系统的电子病历还未普及。最难以解决的关键问题还包括表型识别的有限性。部分疾病的特殊表型并非所有的医师都会关注到且能够准确识别。针对这些问题,专家们建议,医学遗传科医师、其他临床专科医师或遗传咨询师在送检前先提供咨询之后,再录入送检。对于负责录入表型的操作人员,建议除临床医师外,需要对无临床背景的非专业人员给予多元化的统一培训,因人施教,通过考核者才能从事这项工作。应采取分批、分级定期培训的方式,不断提高从业人员的遗传学基础知识和专业素养。对于遗传病或罕见病患者,医院可建立相应的转诊机制,使受检者在接受基因检测之前能够得到专科医生的诊断,避免遗漏关键的表型信息。在这样的背景下,中文人类表型标准术语(CHPO)将起到有效的连接作用,表型录入者需要采用表型尤其是核心表型的标准化术语表述,避免使用非专业性的描述性语言,具体可参考HPO(http://human-phenotype-ontology.github.io/)和CHPO (http://wiki.chinahpo.org/)。CHPO整合了OMIM(OnlineMendelian Inheritance in Man)数据,建立了搜索引擎http://www.chinahpo.org/,需要在临床医师中推广使用,组织医生和基因检测机构中负责表型录入和分析的人员进行培训。使用者可通过登录http://www.chinahpo.org/在线搜索标准化的表型描述。CHPO将与HPO保持同步,持续更新词库,使之更好地协助医师与基因检测机构、表型与基因检测数据以及个体数据与数据库之间的沟通。同时,要逐步实现录入方式的程序化、智能化、便捷化,建立专病门诊病历,开发具备遗传病临床数据电子采集功能的系统或平台,使其具备支持组学(-omics)数据,符合数据标准,易于定制化,以及绘制家系图、辅助表型-基因相关性分析或表型相似度分析的功能,使临床和组学数据的保存可溯源、共享,同时兼顾信息的安全性。最后,建议加强临床和实验室之间的沟通和互动。有研究显示,临床医师与检测实验室充分交流,临床医师提供完整的表型信息,将更有利于分子检测结果的分析,协助临床医师对疾病进行确诊[9]。

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 楼主| 发表于 2019-8-7 14:39 | 显示全部楼层
关于意外发现
针对检测中的意外发现(Incidental Findings),遗传检测前的咨询和知情同意是必不可少的。要让受检者充分了解可能出现目标疾病之外的将来会危及健康的意外发现,从而决定结果是否需要体现在报告中。ACMG推荐的59个基因的意外发现可在报告中列出[3]。有研究显示,受检者希望了解更多有关自身的意外发现[10]。国内的专家则存在不同的看法。对一般的送检医师而言,与受检者主诉无关的意外发现一般不构成受检者的当前病因。若在报告正文中列出该部分内容,则可能使受检者产生不必要的担忧和焦虑,也增加了医师解释报告内容的难度。而对于需要为受检者提供产前或植入前诊断(pre-implantation genetic diagnosis,PGD)的医师来说[11],则希望获得更多的可疑致病突变的信息,以便降低或排除受检者生育遗传病患儿的风险。较为可行的方法是,在检测前,应针对意外发现进行充分的知情告知和沟通,使受检者了解此次检测有可能发现与当前疾病无关的致病突变,让受检者自行决定是否需要被告知(即行使“不知权”)。而针对辅助生殖医师的担心,同样建议在进行辅助生殖或PGD前与受检者进行充分的沟通,明确产前诊断或PGD仅针对构成先证者病因的致病突变等位基因,而无法完全排除其他基因的致病突变所导致的生育遗传病患儿的风险。

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 楼主| 发表于 2019-8-7 14:40 | 显示全部楼层
报告及附件的发放与信息公开
临床基因检测报告及相关附件应直接发放给受检者还是通过送检医师转交,不同领域的专家持有不同的观点。从公民权利而言,受检者有权获得自己检测的所有结果及相关信息。在受检者拥有独立正常行为能力的前提下,检测报告应发放给本人,经其同意并确认后,检测报告或检测结果方可向受检者家属公开。对于无完全行为能力或未成年受检者,应由其父母或法定监护人决定。应注意保护受检者的隐私。一些临床医师则认为,报告应该先发给送检医师,并且应将尽可能多的检测结果相关的信息反馈给医师,经医师评估后再将信息选择性地告诉受检者或受检者家属。医师诉求的理由主要有两点:(1)目前的基因检测报告周期普遍较长(一般需要1 ~ 2个月),高强度的工作使医师难以记清一两个月前所诊断的病例,若能先于在受检者获得基因检测报告,重温案例信息,可以更好地根据检测结果对受检者所患的疾病做出诊断并提供遗传咨询;(2)医师担心未经解读的信息将给受检者带来不必要的心理负担,缺乏遗传咨询的检测报告则可能给受检者造成误解、盲目行动和伤害。有专家认为,对于报告发放的问题,应在检测前预先确定报告接收人。除特殊情况外,目前默认检测报告应一式两份同步发放给受检者和送检医师。在特殊的情况下,如受检者从事特殊职业,基因检测结果若提示有妨碍社会公共安全的风险,则应上报给相关单位备案。

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