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遗传性共济失调专题(3)——脊髓小脑共济失调(SCA)

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发表于 2018-3-6 09:46 | 显示全部楼层 |阅读模式
  常染色体显性遗传共济失调以脊髓小脑共济失调为主要类型,病程表现为进行性发展,以SCAspinocerebellarataxia)系列命名,自1993SCA1致病基因定位以来,根据研究者对于致病基因定位的时间顺序,由国际人类基因组组织命名委员会[The Human GenomeOrganisation(HUGO) GeneNomenclatureCommittee]进行命名,截止到201710月,已定位37种致病基因,其中31种致病基因已被克隆,这个数据在不断变化。

  部分SCA亚型的发病与其致病基因编码区内CAG重复序列异常扩增有关,包括SCA1SCA2SCA3SCA6SCA7SCA17DRPLA,另外SCA8SCA10SCA12SCA36为致病基因非编码区的重复序列异常扩增,SCA31为大片段重复序列插入突变,其余已克隆致病基因的类型与点突变或小片段缺失/插入等突变有关,SCA36也发现了点突变。基于不同种族人群的研究提示,SCA主要类型在各个人群中比例不同,有些类型可能存在建立者效应。

    SCA多种类型属于三核苷酸重复疾病(triplet repeatdisease, TRD),重复序列的拷贝数在细胞减数**过程中可发生变化,称为动态突变(dynamic mutation)。正常的重复序列变化很少超过一定的范围,从而保持遗传学的稳定性。当三核苷酸重复扩展超过一定的阈值时,将出现疾病表型,在大部分三核苷酸重复疾病中,三核苷酸拷贝数在世代相传中呈逐代增多趋势,临床上表现为发病年龄逐代提前,症状逐代加重,即遗传早现(anticipation),父系遗传常常更为明显。重复次数在很大程度上与发病年龄成负相关,即重复次数越多,发病年龄越低。

    SCA具有常染色体显性遗传特点,绝大多数家系可追溯数代患者。部分共济失调患者没有明确的家族史,在这些散发性共济失调中,尤其是40岁之前起病的患者,需要考虑为遗传性共济失调,包括不同的遗传模式,部分患者经基因检测最终证实属于SCA,后代有50%概率遗传致病等位基因。

家族史不明的原因包括:
1)患者与父母离散(如被收养者);
2)父母在发病年龄以前因故死亡;
3)父母为轻症患者或中间型患者,不自觉有病(经细致查体及基因检测可明确);
4)亲代与子代的表型差异大,不被认为是同一疾病;
5)患者出现了新生突变(de novo mutation)。

因此,对于缺乏家族史的共济失调患者不能排除常染色体显性遗传疾病可能性,必要时需进行基因检测,遗传咨询也应慎重。



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 楼主| 发表于 2018-3-6 09:48 | 显示全部楼层
SCA致病基因定位克隆及相应的临床表型见下表:
基因名称
基因定位
编码蛋白
动态突变
表型特征
  
SCA1
  
  
6p22
  
  
Ataxin-1
  
  
  
编码区CAG重复突变
  
  
扫视过度,腱反射亢进,执行功能障碍,运动诱发电位传导时间延长
  
  
SCA2
  
  
12q24
  
  
Ataxin-2  
  
  
  
编码区CAG重复突变
  
  
慢眼动,腱反射减弱,肌阵挛或动作性震颤,蹒跚步态,帕金森综合征
  
  
SCA3
  
  
14q32
  
  
Ataxin-3
  
  
  
编码区CAG重复突变
  
  
凝视诱发眼震,眼睑后退(突眼征),面舌肌束颤,痉挛,周围神经病,小于35岁发病;共济失调+痉挛,大于45岁发病;共济失调+周围神经病
  
  
SCA4
  
  
16q22
  
  
  
  
  
  
小脑共济失调,感觉神经病,锥体束征
  
  
SCA5
  
  
11q13
  
  
β-III  Spectrin
  
  
  
  
轻度面肌纤维颤搐,凝视诱发眼震,平滑跟踪异常,腱反射亢进,意向性震颤
  
  
SCA6
  
  
19p13
  
  
CACNA1A
  
  
编码区CAG  重复突变
  
  
纯小脑共济失调,发病较晚,某些患者的阴性家族史可归因于此,多不影响寿命,可伴有偏瘫型偏头痛,部分家系患者表现为发作性共济失调
  
  
SCA7
  
  
3p21
  
  
Ataxin-7  
  
  
  
编码区CAG重复突变
  
  
视网膜色素变性引起视力下降,可出现听力下降
  
  
SCA8
  
  
13q21
  
  
ATXN8OS
  
  
CTG重复突变
  
  
表型多样,不完全外显,共济失调,构音障碍,眼动异常表现为平滑跟踪障碍和水平性眼震,腱反射亢进,锥体束征,可伴有深感觉减退,成年起病患者发病较慢,先天性SCA8患者可出现肌阵挛癫痫和智力发育迟滞
  
  
SCA10
  
  
22q13
  
  
ATXN10
  
  
ATTCT重复扩展突变
  
  
复杂部分发作癫痫,可出现全面性发作
  
  
SCA11
  
  
15q14
  
  
TTBK2
  
  
  
  
纯小脑共济失调,腱反射亢进,病程较轻
  
  
SCA12
  
  
5q31
  
  
PPP2R2B
  
  
  
非编码区CAG重复突变
  
  
头部和上肢震颤,共济失调和构音障碍,慢眼动,平滑跟踪分裂,眼震,腱反射减弱,可伴有动作减少,轴性肌张力障碍,面肌束颤,多发周围神经病等
  
  
SCA13
  
  
19q13.33
  
  
KCNC3
  
  
  
  
发病早(儿童期起病),智能衰退
  
  
SCA14
  
  
19q13.42
  
  
PRKCG
  
  
  
  
早发病例伴有肌阵挛,认知功能衰退
  
  
SCA15,16,29
  
  
3p26
  
  
ITPR1
  
  
  
  
纯小脑共济失调,进展慢;头部震颤;轻度智力障碍
  
  
SCA17
  
  
6q27
  
  
TBP
  
  
  
编码区CAG 重复突变
  
  
智力衰退,锥体外系表现如舞蹈,部分家系表现为亨廷顿舞蹈病
  
  
SCA18
  
  
7q31
  
  
  
  
  
  
肌肉萎缩,感觉减退
  
  
SCA19
  
  
1p13
  
  
KCND3
  
  
  
  
轻度认知功能障碍,肌阵挛
  
  
SCA20
  
  
11q12
  
  
260-kb duplication
  
  
  
  
上颚震颤,发音困难
  
  
SCA21
  
  
1p36
  
  
TMEM240
  
  
  
  
认知障碍,锥体外系表现
  
  
SCA22
  
  
1p13
  
  
KCND3(同SCA19
  
  
  
  
纯小脑症状,进展慢,腱反射减弱
  
  
SCA23
  
  
20p13
  
  
PDYN
  
  
  
  
感觉减退,锥体束征
  
  
SCA25
  
  
2p15-p21
  
  
  
  
  
  
感觉神经病,严重小脑萎缩
  
  
SCA26
  
  
19p13
  
  
EEF2
  
  
  
  
纯小脑症状
  
  
SCA27
  
  
13q33
  
  
FGF14
  
  
  
  
震颤,运动障碍,发作性精神异常
  
  
SCA28
  
  
18p11
  
  
AFG3L2
  
  
  
  
眼肌麻痹,腱反射亢进
  
  
SCA30
  
  
4q34
  
  
  
  
  
  
纯小脑症状,晚发
  
  
SCA31
  
  
16q22
  
同SCA4基因区间
  
  
TGGAA 重复插入
  
  
  
  
纯小脑症状,日本家系
  
  
SCA32
  
  
7q32
  
  
  
  
  
  
认知障碍,男性患者无精子症
  
  
SCA34
  
  
6q14
  
  
ELOVL4
  
  
  
  
红斑角化病
  
  
SCA35
  
  
20p13
  
  
TGM6
  
  
  
  
上运动神经元受累,斜颈
  
  
SCA36
  
  
20p13
  
  
NOP56
  
  
  
GGCCTG重复扩展
  
  
肌肉束颤无力,晚发
  
  
SCA37
  
  
1p32
  
  
DAB1
  
  
  
  
垂直眼动异常,晚发
  
  
SCA38
  
  
6p12
  
  
ELOVL5
  
  
  
  
大多中年起病,慢眼动,周围神经病,核磁显示小脑蚓部萎缩
  
  
SCA40
  
  
14q32
  
  
CCDC88C
  
  
  
  
中年起病,严重的躯干共济失调,腱反射亢进,核磁显示脑萎缩,皮层下点状长T2信号
  
  
SCA41
  
  
4q27
  
  
TRPC3
  
  
  
  
一例患者,步态共济失调,头颅MRI示小脑蚓部萎缩
  
  
SCA42
  
  
17q21
  
  
CACNA1G
  
  
  
  
伴痉挛,肌纤维颤搐
  
  
SCA43
  
  
3q25
  
  
MME
  
  
  
  
多发神经病
  
  
SCA44
  
  
6q24
  
  
GRM1
  
  
  
  
扫视过度,进展慢
  
  
DRPLA
  
  
12p13.31
  
  
ATROPHIN 1
  
  
  
编码区CAG重复突变
  
  
不同程度的痴呆、语言障碍、共济失调、癫痫和不自主运动(包括舞蹈样动作、震颤和肌阵挛等)
  

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发表于 2019-8-22 20:34 | 显示全部楼层
顾大夫 偶然的情况下 在一家机构进行基因检测,通过唾液方式邮寄到机构检测的,后报告显示自己有罕见遗传病 sca40 ,想问下顾大夫 ,我这种情况算是患病吗,我今年31岁,没有任何症状,目前家族也无一人有sca这种情况,麻烦顾大夫给个意见,帮忙分析下,目前家有一三岁小儿,甚是担忧。
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